Deliberação 1167/2005. - Considerando que:
A Comissão Europeia proferiu a Decisão C (2005) 1079, de 29 de Março, na qual, com fundamento no n.º 1 do artigo 38.º da Directiva n.º 2001/82/CE, de 6 de Novembro, e no parecer de 8 de Dezembro de 2004 do Comité dos Medicamentos para Uso Veterinário, determina a alteração dos termos das autorizações nacionais de introdução no mercado dos medicamentos veterinários que contenham a substância activa doramectina, constantes do seu anexo I e que se reproduz como anexo I à presente deliberação;
A mencionada decisão fundamenta-se, ainda, nas conclusões científicas constantes do seu anexo II, que igualmente se reproduz como anexo II à presente deliberação;
Nos termos do artigo 34.º da Directiva n.º 2001/82/CE, de 6 de Novembro, foi iniciado um procedimento de arbitragem, tendo por base a multiplicidade de autorizações de introdução no mercado concedidas em datas diferentes, resultando em divergências, na Comunidade Europeia, quanto ao intervalo de segurança de carnes e vísceras:
O conselho de administração do Instituto Nacional da Farmácia e do Medicamento (INFARMED), acolhendo a fundamentação da referida decisão e ao abrigo do disposto no n.º 1 do artigo 15.º do Decreto-Lei 184/97, de 26 de Julho, delibera o seguinte:
1 - Os titulares das autorizações de introdução no mercado dos medicamentos constantes do anexo I, com base nas conclusões científicas que constam do anexo II, devem apresentar ao INFARMED, no prazo de 10 dias a contar da respectiva notificação, os resumos das características dos medicamentos em conformidade com o disposto no anexo II, bem como os folhetos informativos e cartonagens adequados.
2 - No caso de incumprimento do disposto no número anterior, o INFARMED deliberará a revogação ou suspensão pelo prazo de 90 dias das autorizações de introdução no mercado, nos termos previstos no artigo 15.º do Decreto-Lei 184/97, de 26 de Julho.
3 - A presente deliberação produz efeitos imediatos a contar da sua notificação aos visados, a qual deverá ser efectuada pelo meio mais expedito.
4 - Sem prejuízo do referido no número anterior, publique-se a presente deliberação no Diário da República, 2.ª série.
19 de Abril de 2005. - O Conselho de Administração: Rui Santos Ivo, presidente - António Faria Vaz, vice-presidente - Manuel M. Neves Dias, vogal - Alexandra Bordalo, vogal.
ANEXO I
Lista das denominações, formas farmacêuticas, dosagens, vias de administração, espécies animais e titulares das autorizações de introdução no mercado nos Estados membros envolvidos, Islândia e Noruega
(ver documento original)
ANEXO II
Conclusões científicas
1 - Introdução e Antecedentes:
A solução injectável Dectomax contém doramectina, um composto semi-sintético da família das avermectinas destinado ao tratamento de parasitas internos e externos de bovinos, ovinos, suínos e renas, com a excepção de animais em fase de lactação que produzam leite destinado ao consumo humano. O medicamento foi autorizado nos Estados membros da UE e nos Estados EEE/AECL indicados no anexo I, na forma de solução injectável para administração por via intramuscular e ou subcutânea. Os intervalos de segurança estabelecidos pelos diferentes Estados membros relativamente a tecidos comestíveis da espécie ovina divergem de forma significativa, entre os 35 e os 70 dias.
No dia 27 de Janeiro de 2004, o Reino Unido solicitou, de acordo com procedimento previsto no artigo 34.º da Directiva n.º 2001/82/CE, do Conselho, o parecer do CVMP em relação às diferentes decisões tomadas pelas autoridades nacionais competentes relativamente aos intervalos de segurança para carne e vísceras estabelecidos durante os processos de atribuição das autorizações de introdução no mercado dos medicamentos injectáveis Dectomax para utilização na espécie ovina.
O CVMP, durante a reunião que decorreu entre 10 e 12 de Fevereiro de 2004, iniciou um procedimento de consulta previsto no artigo 34.º da Directiva n.º 2001/82/CE do Conselho, relativamente às soluções injectáveis que contêm doramectina. As questões identificadas relacionavam-se com os intervalos de segurança e foram colocadas aos titulares das autorizações de introdução no mercado no dia 16 de Fevereiro de 2004. As respostas foram submetidas no dia 17 de Junho de 2004.
No dia 7 de Setembro de 2004, o CVMP adoptou um parecer recomendando um intervalo de segurança de 70 dias para as soluções injectáveis contendo doramectina para administração intramuscular em espécie ovina, em relação a carne e vísceras. Em relação à administração subcutânea na espécie ovina, o Comité concluiu que não era possível estabelecer um intervalo de segurança e consequentemente recomendou que as referências à administração por esta via sejam retiradas do resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo.
O representante dos titulares das autorizações de introdução no mercado notificou a EMEA, em 17 de Setembro de 2004, da sua intenção de recorrer contra o referido parecer.
O CVMP tinha já avaliado a doramectina em relação ao estabelecimento de limites máximos de resíduos (LMR), em conformidade com o Regulamento 2377/90, do Conselho. O CVMP estabeleceu uma dose diária aceitável (DDA) toxicológica de 0,5 (micrograma)/kg peso vivo (30 (micrograma)/pessoa) para a doramectina, tendo como base o nível sem efeitos tóxicos (NOEL) de 0,1 (micrograma)/kg peso vivo/dia estabelecido em relação à midríase observada num estudo toxicológico com a duração de três meses em cães de raça Beagle, ao qual aplicou um factor de segurança de 200.
A doramectina foi incluída no anexo I do Regulamento (CEE) n.º 2377/90, do Conselho, e estabeleceram-se os seguintes limites máximos de resíduos no que respeita à espécie ovina:
Músculo - 20 (micrograma)/kg;
Gordura - 100 (micrograma)/kg;
Fígado - 50 (micrograma)/kg;
Rim - 30 (micrograma)/kg.
2 - Discussão:
2.1 - Estudos de depleção de resíduos:
Em relação ao procedimento de consulta, o representante do titular da autorização de introdução no mercado apresentou três estudos.
No primeiro estudo, 32 ovelhas (grupo 2) receberam uma injecção intramuscular de doramectina numa dose de 300 (micrograma)/kg peso vivo em duas ocasiões separadas por um intervalo de sete dias.
Quatro ovelhas (grupo 3) receberam uma dose única de doramectina por injecção intramuscular, numa dose de 300 (micrograma)/kg peso vivo, no dia 0 do estudo. As quatro ovelhas restantes (grupo 1) foram utilizadas como controlo não tratado. Os animais do grupo 2 foram sacrificados (dois machos e duas fêmeas por cada ponto temporal do ensaio) aos dias 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 e 56 após o segundo tratamento. Os animais do grupo 3 foram sacrificados no dia 35 após o tratamento. Foram retirados de cada um dos animais sacrificados o fígado, os rins, o local da injecção, bem como amostras da gordura e do músculo esquelético. A concentração de doramectina nos vários tecidos foi determinada nas amostras de tecidos em duplicado (quatro no caso das amostras do local da injecção) através de um procedimento de HPLC validado [limite de detecção de 0,5 (micrograma)/kg, limite de quantificação de 2,5 (micrograma)/kg (5 (micrograma)/kg na gordura)].
Nos animais do grupo 2, que receberam duas doses, o local da injecção apresentou os níveis mais elevados de resíduos, seguido pelo fígado e pela gordura. Nos locais da injecção, as concentrações de doramectina foram respectivamente de 709 (micrograma)/kg a 5731 (micrograma)/kg aos 7 dias, 326 (micrograma)/kg a 4144 (micrograma)/kg aos 14 dias, 96,3 (micrograma)/kg a 1381 (micrograma)/kg aos 21 dias, 40,1 (micrograma)/kg a 754 (micrograma)/kg aos 28 dias, 4,88 (micrograma)/kg a 119 (micrograma)/kg aos 35 dias, 24,4 (micrograma)/kg a 185 (micrograma)/kg aos 42 dias, menos do que 2,5 (micrograma)/kg a 94,3 (micrograma)/kg aos 49 dias e menos do que 2,5 (micrograma)/kg a 31,5 (micrograma)/kg aos 56 dias.
No grupo 3, os animais que receberam uma dose única, após 35 dias os resíduos médios encontravam-se todos abaixo dos 10 (micrograma)/kg no ligado (2,56 (micrograma)/kg a 7,72 (micrograma)/kg), no rim (menos do que 2,5 (micrograma)/kg a 2,58 (micrograma)/kg), na gordura (menos do que 2,5 (micrograma)/kg a 17,4 (micrograma)/kg) e no músculo esquelético (menos do que 2,5 (micrograma)/kg a 4,89 (micrograma)/kg). Os resíduos no local da injecção no único ponto temporal avaliado variaram entre 67,3 (micrograma)/kg e 144 (micrograma)/kg. A comparação dos dados dos grupos 2 e 3 indicaram que a administração da segunda dose não afectou o perfil de depleção no tecido comestível relativamente a intervalos de segurança de aproximadamente 35 dias.
No segundo estudo, 20 ovelhas receberam uma injecção subcutânea de doramectina marcada com 3H radioactivo, numa dose de 300 (micrograma)/kg. Outros dois animais foram utilizados como controlos não tratados. Grupos de quatro ovelhas (dois machos e duas fêmeas) foram sacrificados respectivamente nos dias 14, 35, 42, 49 e 56 após o tratamento. Foram retirados de cada um dos animais sacrificados o fígado, os rins, o local da injecção, a gordura e o músculo esquelético. As amostras de tecido foram homogeneizadas e a concentração de doramectina foi determinada numa subamostra única através de um método de análise de HPLC validado (limite de detecção de 0,5 (micrograma)/kg, limite de quantificação de 2,5 (micrograma)/kg).
As concentrações mais elevadas de doramectina no fígado, no músculo e na gordura foram observadas aos 14 dias (os valores médios foram: fígado, 38,8 (micrograma)/kg + 14,5 (micrograma)/kg; rim, 12,3 (micrograma)/kg (mais ou menos) 7,4 (micrograma)/kg; músculo esquelético, 9,8 (micrograma)/kg (mais ou menos) 4,6 (micrograma)/kg e gordura, 62,2 (micrograma)/kg (mais ou menos) 25,6 (micrograma)/kg). Em todos os outros pontos temporais, as concentrações de doramectina no ligado, nos rins e no músculo esquelético eram iguais ou inferiores ao limite de quantificação. Na gordura, os resíduos encontravam-se abaixo dos 8 (micrograma)/kg em todos os restantes pontos temporais. As concentrações de doramectina no tecido do local da injecção foram muito variáveis, tendo o valor médio permanecido acima do LMR em todos os pontos temporais de sacrifício (629 (micrograma)/kg + 829 (micrograma)/kg aos 14 dias, 108 (micrograma)/kg + 101 (micrograma)/kg aos 35 dias, 25,5 (micrograma)/kg + 42,4 (micrograma)/kg aos 42 dias, 103 (micrograma)/kg + 101 (micrograma)/kg aos 49 dias e 112 (micrograma)/kg + 106 (micrograma)/kg aos 56 dias.
O terceiro estudo resultou de uma nova análise dos tecidos do local da injecção do segundo estudo e deveu-se à grande variabilidade dos resultados obtidos. Após uma nova homogeneização extensiva do tecido restante do local da injecção (38 g-204 g), analisaram-se quatro subamostras de 2,5 g por animal, por forma a determinar os níveis de doramectina. Apesar da nova homogeneização extensiva e do número mais elevado de subamostras analisadas, os resultados permaneceram extremamente variáveis, tendo-se obtido valores médios que excediam o LMR em todos os pontos temporais (1866,8 (micrograma)/kg + 1725,9 (micrograma)/kg aos 14 dias, 267 (micrograma)/kg (mais ou menos) 283,1 (micrograma)/kg aos 35 dias, 81,8 (micrograma)/kg + 60,1 (micrograma)/kg aos 42 dias, 261,4 (micrograma)/kg (mais ou menos) 302,6 (micrograma)/kg aos 49 dias e 82,8 (micrograma)/kg + 66,4 (micrograma)/kg aos 56 dias.
2.2 - Cálculo dos intervalos de segurança:
Os intervalos de segurança basearam-se em cálculos estatísticos dos resíduos no local da injecção em relação ao LRM do músculo, tal como recomendado no documento de trabalho sobre resíduos no local de injecção (III/5933//94-EN). Esta abordagem oferece o grau mais elevado de segurança na protecção do consumidor.
Relativamente ao primeiro estudo, o cálculo estatístico do intervalo de segurança no local da injecção após injecção intramuscular, de acordo com EMEA/CVMP/036/95-FINAL, resulta num intervalo de segurança de 70 dias (arredondamento para semanas completas).
Nem o segundo nem o terceiro estudos são adequados para determinar um intervalo de segurança após administração subcutânea. Calculou-se um intervalo de segurança de 182 dias, porém, na opinião do CVMP, esta abordagem não é sustentável uma vez que não existem estudos com tempos de sacrifício que possam confirmar esta previsão e que a extrapolação a partir dos valores da concentração dos resíduos nas amostras do local da injecção para prever um intervalo de segurança adequado é dificil.
Uma abordagem simplificada aos resíduos no local da injecção não é possível, uma vez que estes se encontravam acima do LMR de 20 (micrograma)/kg na maioria das amostras avaliadas no último período em que os animais foram sacrificados (56 dias).
3 - Conclusões e recomendações:
O documento de trabalho do CVMP sobre resíduos no local de injecção (III/5933/94-EN) recomenda que o local da injecção e os seus resíduos sejam tratados como músculo "normal" quando um dos tecidos alvo é o músculo. O intervalo de segurança deverá basear-se na depleção do resíduo para valores abaixo do LMR no local da injecção. Apenas nos casos em que o músculo não é um tecido alvo, não existindo por isso um LMR para o músculo, se deverá encarar uma abordagem de dose diária aceitável (DDA).
O Comité, após ter analisado a questão tal como consta do relatório de avaliação em apêndice, recomenda que o intervalo de segurança de soluções injectáveis contendo doramectina para administração intramuscular na espécie ovina seja de 70 dias em relação a carne e vísceras. Apesar de uma dose mais baixa de 200 (micrograma)/kg peso vivo se encontrar também indicada em vários Estados membros, em conjunto com a dose mais elevada de 300 (micrograma)/kg peso vivo, não foram fornecidos dados relativos a esta dose mais reduzida. Por conseguinte, a recomendação de um intervalo de segurança de 70 dias deve aplicar-se a ambas as doses.
No que respeita à administração subcutânea de doramectina, os estudos avaliados não forneceram dados fiáveis a partir dos quais se pudesse determinar um valor válido. Com base nos dados disponíveis, não foi possível determinar um intervalo de segurança em relação à injecção subcutânea de doramectina, pelo que as referências à administração por esta via deverão ser retiradas do resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo.
