Deliberação 1435/2003. - O conselho de administração do INFARMED - Instituto Nacional da Farmácia e do Medicamento, considerando que:
A Comissão Europeia proferiu a Decisão C (2003) 1401, de 22 de Abril, na qual determina a suspensão das autorizações nacionais de introdução no mercado dos medicamentos veterinários contendo a substância activa benzilpenicilina benzatínica, com base nas conclusões científicas e nos motivos que constam do seu anexo II;
A problemática deste tipo de medicamento veterinário se relaciona com o facto de não ser possível, mediante dados fornecidos pelos titulares das autorizações de introdução no mercado, determinar um adequado intervalo de segurança;
A continuação da utilização, em Portugal, destes medicamentos veterinários acarreta riscos para a saúde pública, que importa evitar:
deliberou o seguinte:
1 - Em conformidade com a Decisão da Comissão Europeia C (2003) 1401, de 22 de Abril, e com base nas conclusões científicas e nos motivos que constam do anexo II daquela decisão, e ao abrigo do disposto no n.º 1 do artigo 84.º do Decreto-Lei 184/97, de 26 de Julho, conjugado com o disposto nas alíneas b) e g) do artigo 13.º do mesmo diploma, suspender a autorização de introdução no mercado dos medicamentos veterinários contendo a substância activa benzilpenicilina benzatínica, para administração intramuscular e ou subcutânea em animais de produção, constantes do anexo I da presente deliberação.
2 - Sem prejuízo do disposto no número anterior, os responsáveis pela autorização de introdução no mercado podem introduzir modificações transitórias de informação sobre os medicamentos veterinários que contêm a substância activa benzilpenicilina benzatínica restringindo a sua indicação aos animais de companhia, em conformidade com o disposto no n.º 5.º da Portaria 388/2000, de 30 de Junho.
3 - Para efeitos do número anterior, os titulares das autorizações de introdução no mercado devem entregar no INFARMED o correspondente pedido de alteração do resumo das características dos medicamentos, folhetos informativos e cartonagem, em conformidade com o anexo II da decisão da Comissão Europeia.
4 - No caso de incumprimento do disposto nos números anteriores, o INFARMED deliberará a revogação das respectivas autorizações de introdução no mercado, por razões de segurança e de saúde pública, nos precisos termos previstos no artigo 84.º, n.º 3, do Decreto-Lei 184/97, de 26 de Julho.
5 - A presente deliberação produz efeitos imediatos a contar da sua notificação aos visados, a qual deverá ser efectuada pelo meio mais expedito.
6 - Sem prejuízo do referido no n.º 4, publique-se a presente deliberação na 2.ª série do Diário da República, bem como os anexos I e II.
11 de Junho de 2003. - Pelo Conselho de Administração: Rui Santos Ivo, presidente - António Faria Vaz, vice-presidente - António Marques da Costa, vice-presidente.
ANEXO I
Lista de nomes dos medicamentos veterinários contendo benzilpenicilina benzatínica para animais destinados a produção de alimentos e dos titulares das autorizações de introdução no mercado nos Estados membros da Comunidade Europeia, Islândia e Noruega.
(ver documento original)
ANEXO II
Conclusões científicas e fundamentos da suspensão das autorizações de introdução no mercado
1 - Introdução
A benzilpenicilina é um antibiótico bactericida com um espectro de acção contra a maioria das bactérias gram-positivas, cocos gram-negativos e algumas outras bactérias gram-negativas, espiroquetas e actinomicetes. A benzilpenicilina não é activa contra as estirpes produtoras de penicilinase. As concentrações inibitórias mínimas da benzilpenicilina são, na generalidade, baixas. As CIM in vitro de organismos sensíveis situam-se entre 0,06 mg/ml e 0,125 mg/ml. As bactérias gram-positivas são mais susceptíveis do que as gram-negativas. A acção bactericida da benzilpenicilina é dependente do tempo (independente da concentração). Por esse motivo, os níveis séricos superiores à concentração mínima eficaz devem ser mantidos durante uma proporção significativa do intervalo posológico.
No dia 3 de Outubro de 2001, o Irish Medicines Board desencadeou o procedimento previsto no artigo 20.º da Directiva n.º 81/851/CEE, do Conselho, com a última redacção que lhe foi dada, referente às autorizações de introdução no mercado para todos os medicamentos veterinários contendo formulações injectáveis de benzilpenicilina benzatínica para administração a espécies animais destinadas à produção de alimentos. Na sequência da decisão do Irish Medicines Board de suspender as autorizações de introdução no mercado de preparações injectáveis contendo benzilpenicilina benzatínica de libertação lenta na Irlanda, por ter sido demonstrado que os resíduos de (benzil)penicilina em quantidades superiores ao limite máximo de resíduos permanecem nos tecidos (locais de injecção) dos animais tratados, para além do intervalo de segurança, foi solicitado o parecer ao CVMP relativamente à extensão do intervalo de segurança, de modo a garantir a protecção dos consumidores numa perspectiva do interesse comunitário, tendo em conta os dados de deplecção de resíduos e a literatura publicada disponível relativamente à eliminação dos resíduos de benzilpenicilina benzatínica, quando administrada por via injectável.
2 - Determinação do limite máximo de resíduos para a penicilina
O Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) analisou vários casos de reacções alérgicas após a ingestão de alimentos contendo resíduos de penicilina. Relatos de outros casos, que não foram disponibilizados ao JECFA, estão disponíveis na literatura publicada. Tornou-se claro que os resíduos de penicilina causaram reacções alérgicas nos consumidores, tendo algumas destas reacções sido graves.
Na determinação dos limites máximos de resíduos para as penicilinas, o CVMP adoptou uma abordagem idêntica à da do JECFA. Estando ao corrente da existência de casos de reacções alérgicas com doses muito baixas, o JECFA recomendou que a ingestão diária de benzilpenicilina através de alimentos fosse limitada ao mínimo possível, mas sempre inferior a 30 mg. O CVMP determinou o limite máximo de resíduos de modo que a ingestão por parte do consumidor através dos alimentos não exceda o limiar de 30 mg. Deste modo, o limite máximo de resíduos estabelecido pelo CVMP foi de 50 mg/kg para os tecidos edíveis. A recomendação baseou-se em estudos efectuados em seres humanos, embora o JECFA esteja ciente de que a ingestão diária aceitável (IDA) não elimina totalmente o risco para os indivíduos extremamente sensíveis. Assim, a IDA para a benzilpenicilina não se baseou na ausência de efeitos observados em estudos a longo prazo nas espécies mais sensíveis, que constitui o procedimento mais frequentemente utilizado na determinação de IDA, e que reflectiria a exposição à substância ao longo da vida. Em vez disso, a IDA foi baseada numa abordagem que teve em consideração os efeitos alérgicos agudos da benzilpenicilina nos seres humanos, visto estes terem constituído o factor mais relevante na avaliação da segurança da benzilpenicilina.
3 - Estudos sobre a eliminação de resíduos
Os estudos sobre a eliminação de resíduos em bovinos realizados antes de 1990 recorreram a bioensaios não validados. Os resíduos foram extraídos dos tecidos com recurso a sistemas aquosos e não a sistemas baseados em solventes. Os procedimentos não incluíram uma fase de desproteinização, nem uma fase de hidrólise da benzilpenicilina benzatínica em benzilpenicilina. Consequentemente, os resíduos foram, provavelmente, subestimados. Não obstante estas deficiências, num estudo foram detectados no local de injecção concentrações de resíduos que atingiram os 246 mg/kg, 45 dias após a administração. Noutro estudo, foram detectados níveis de resíduos que atingiram os 678 mg/kg no local de injecção, 56 dias após a última administração de uma preparação comercial. Após a identificação dos problemas associados aos bioensaios, foram levados a cabo novos estudos utilizando técnicas analíticas mais apropriadas. Num estudo, foram encontrados níveis de resíduos até 2270 mg/kg (45 vezes superiores ao LMR de 50 mg/kg) no tecido do local de injecção no último ponto temporal pesquisado, 42 dias após o tratamento. Noutro estudo, foram encontrados níveis de resíduos até 643 mg/kg (12 vezes superiores ao LMR) no tecido do local de injecção no último ponto temporal pesquisado, 50 dias após o tratamento. As concentrações de resíduos no local de injecção variaram muito, indicando uma variação considerável entre animais. Consequentemente, em alguns estudos, não foi observada qualquer diminuição das concentrações de resíduos ao longo do tempo. Nenhum dos estudos disponíveis pode ser utilizado como base para a determinação dos intervalos de segurança em bovinos.
Os estudos sobre a eliminação de resíduos levados a cabo em suínos antes de 1990 recorreram a bioensaios não validados. Os resíduos foram extraídos dos tecidos com recurso a sistemas aquosos, e não a sistemas baseados em solventes, e os procedimentos não incluíram uma fase de desproteinização, nem de hidrólise da benzilpenicilina benzatínica em benzilpenicilina. Consequentemente, os resíduos foram, provavelmente, subestimados. Não obstante estas deficiências, concentrações de resíduos excedendo o LMR de 50 mg/kg foram detectadas nos tecidos do local de injecção, até ao último ponto temporal pesquisado inclusive (72 dias). Foram levados a cabo estudos mais recentes utilizando uma metodologia analítica apropriada. Num estudo foram encontrados níveis de resíduos até 122 mg/kg (mais do dobro do LMR de 50 mg/kg) no tecido do local de injecção no último ponto temporal pesquisado, 35 dias após o tratamento. Noutro estudo, foram encontrados níveis de resíduos até 279 mg/kg (5 vezes superiores ao LMR) no tecido do local de injecção no último ponto temporal pesquisado, 50 dias após o tratamento. Além do mais, a magnitude dos resíduos no local de injecção foi extremamente variável, demonstrando uma considerável variação entre animais. Em alguns estudos, não foi clara a tendência para uma diminuição das concentrações de resíduos dependente do tempo. Nenhum dos estudos pode ser utilizado como base para a determinação dos intervalos de segurança em suínos.
Os estudos sobre a eliminação de resíduos levados a cabo em ovinos antes de 1990 apresentam as mesmas deficiências que os primeiros estudos realizados em bovinos e suínos, nomeadamente a carência de um procedimento de extracção satisfatório, a ausência de uma fase de desproteinização e o uso de bioensaios não validados. Com estas deficiências, os resíduos no local de injecção mostraram-se extremamente variáveis e persistentes. Num estudo, os níveis de resíduos no tecido do local de injecção medidos 42 dias após o tratamento variaram entre um valor inferior a 3 mg/kg e 40 260 mg/kg (mais de 800 vezes superior ao LMR). Num estudo mais recente, foi relatado um intervalo dos níveis de resíduos que variou entre 20,7 mg/kg e 649 mg/kg (mais de 12 vezes superior ao LMR), 35 dias após o tratamento (o último ponto temporal pesquisado). Nenhum dos estudos pode ser utilizado como base para a determinação dos intervalos de segurança em ovinos.
O CVMP não dispôs de mais dados sobre a eliminação de resíduos relativos a outras espécies animais para as quais existem autorizações de introdução no mercado, tais como equídeos, caprinos e aves.
Nenhum dos estudos disponíveis sobre eliminação de resíduos justifica os intervalos de segurança actualmente aplicados a produtos injectáveis contendo benzilpenicilina benzatínica nos Estados membros.
4 - Conclusões e recomendações
Para os produtos autorizados na União Europeia, não se encontram disponíveis dados científicos válidos que justifiquem os intervalos de segurança dos medicamentos veterinários injectáveis de acção prolongada contendo benzilpenicilina benzatínica.
Os dados disponibilizados pelos membros do CVMP, pelas autoridades nacionais dos Estados membros, na literatura bem como dos estudos de deplecção de resíduos realizados pelos titulares das autorizações de introdução no mercado, indicam que os intervalos de segurança actualmente em vigor não garantem que as concentrações dos resíduos presentes nos locais de injecção sejam inferiores ao limite máximo de resíduos de 50 mg/kg para a benzilpenicilina.
Na ausência de dados adequados para o estabelecimento de intervalos de segurança apropriados, é prudente assumir que os consumidores podem estar expostos a níveis de resíduos de benzilpenicilina que excedem o LMR, após o uso de benzilpenicilina benzatínica em formulações de libertação lenta. Tais resíduos representam um risco para o consumidor, particularmente nas pessoas sensíveis à penicilina.
Tendo em consideração os dados sobre a deplecção de resíduos e os estudos publicados sobre eliminação de resíduos de benzilpenicilina quando administrada por via injectável sob a forma de benzatina, o CVMP concluiu que não é possível, com base nos dados disponíveis, estabelecer intervalos de segurança.
Quando não existem quaisquer medicamentos autorizados para o tratamento de uma certa doença, os Estados membros podem, a título excepcional e, sobretudo, para evitar o sofrimento desnecessário dos animais afectados, permitir a administração, por um veterinário ou outra pessoa sob a sua responsabilidade directa, a um animal ou a um pequeno número de animais, de um medicamento veterinário autorizado no Estado membro, a outra espécie animal. Em tais circunstâncias, o intervalo de segurança para a carne não deve ser inferior a 28 dias. O CVMP considerou que o período de segurança de 28 dias não seria adequado para assegurar a eliminação dos resíduos no local de injecção para valores inferiores aos do LMR. Consequentemente, embora se queira autorizar o uso continuado destes produtos em animais de companhia, deverá existir uma contra-indicação absoluta em relação à sua utilização em espécies animais para consumo humano.
Para efeitos do presente recurso, o CVMP foi chamado a emitir o seu parecer relativamente ao intervalo de segurança. Consequentemente, não foi efectuada uma avaliação abrangente dos dados disponíveis relativamente à eficácia da benzilpenicilina benzatínica. Todavia, o CVMP salientou que as concentrações plasmáticas de benzilpenicilina se situavam em níveis sub-terapêuticos, comparativamente aos valores da CIM in vitro para um número elevado de organismos. A ocorrência de concentrações plasmáticas subterapêuticas de antibióticos é considerada como sendo um factor importante no desenvolvimento de resistência. Por conseguinte, o CVMP considerou que, caso sejam disponibilizados dados sobre a deplecção de resíduos que permitam o estabelecimento de um intervalo de segurança, a eficácia dos produtos afectados necessitará então de ser confirmada nas doses administradas em tais estudos de eliminação de resíduos.
5 - Recomendações gerais
Tendo em consideração os dados sobre deplecção de resíduos e os estudos publicados sobre eliminação de resíduos de benzilpenicilina quando administrada por via injectável sob a forma de benzatina, o CVMP concluiu:
Não foi possível, com base nos dados disponíveis, estabelecer intervalos de segurança;
Os intervalos de segurança actualmente autorizados são inadequados para assegurar que os resíduos no local de injecção não excedam o LMR;
Os intervalos de segurança actualmente autorizados são insuficientes para assegurar que os alimentos procedentes de animais tratados não contenham resíduos que constituam um risco para a saúde do consumidor;
As autorizações de introdução no mercado relativas a todos os medicamentos veterinários injectáveis baseados em benzilpenicilina benzatínica e destinados à administração a espécies animais para a produção de alimentos deverão ser suspensas;
Os RCM e o folheto informativo de todos os medicamentos veterinários injectáveis baseados em benzilpenicilina benzatínica e indicados para administração a animais de companhia devem conter uma contra-indicação absoluta relativamente à sua utilização em espécies destinadas a produção de alimentos;
O CVMP deverá rever os fundamentos da suspensão após um ano, ou assim que sejam apresentados dados ao comité para avaliação.
